Rambo: Hồi kết đẫm máu lần này lấy bối cảnh nhiều năm sau khi John Rambo rửa tay gác kiếm, sống những năm tháng bình yên tại một thị trấn nhỏ ở Arizona bên cạnh những người không hề có quan hệ máu mủ nhưng ông lại yêu thương, chở che và bảo vệ như chính gia đình thực sự của mình. Bà Maria và cô cháu gái Gabrielle là những người đã kéo John khỏi những năm tháng sống trong gươm dao, súng đạn; thắp lên trong John ngọn lửa yêu thưởng tường chừng như đã bị máu tươi dập tắt từ rất lâu.
Cuộc sống bình yêu của John một lần nữa bị khuấy đảo khi Gabrielle muốn sang Mexico để gặp cha ruột và hỏi ông vì sao ngày xưa bỏ rơi mẹ con cô. Tuy nhiên của Maria lẫn John đều phản đối, vì họ cho rằng ông ta không xứng làm cha của cô cháu gái Gabrielle đáng yêu. Bất chấp mọi phản đối, Gabrielle đã bỏ nhà ra đi và nơi bên kia bên giới cô bé đã bị chính bạn của mình lừa bán cho bọn buôn gái mại dâm.
Những hành động độc ác của bọn buôn gái mại dâm đối với Gabrielle đã khiến John phát điên. Một lần nữa con thú hoang lại xổ lồng, nợ máu phải trả bằng máu và Rambo huyền thoại tái xuất giang hồ thêm một lần nữa.